紅細胞生成是維持機體正常生理活動和血液系統正常功能的重要過程。紅細胞生成異常往往會導緻貧血，并與多種遺傳性疾病密切相關。然而，目前用于治療貧血的藥物選擇極為有限。例如，對于先天性再生障礙型貧血（如Diamond-Blackfan貧血，DBA），臨床上唯一獲批的治療藥物為糖皮質激素，但其使用伴随顯著的免疫抑制等副作用。因此，迫切需要開發更高效且更安全的治療方案¹^,²。

2024年12月2日，beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學血液病研究所李湘盈課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上發表了題為“BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling”的研究論文。該研究發現，原本用于治療BRAF^V600E腫瘤的BRAF抑制劑，能夠顯著促進人原代CD34⁺細胞分化系統中的紅系祖細胞和紅系前體細胞增殖，從而為貧血的治療提供了新的思路。

在研究中，作者建立了基于人原代CD34⁺細胞的高通量小分子篩選策略，并通過該策略發現BRAF抑制劑能夠顯著促進紅系祖細胞自我更新，提升紅系增殖潛力。進一步研究表明，I型BRAF抑制劑GDC-0879和SB-590885顯著促進了人原代紅系祖細胞的增殖；并在SCF或EPO受限的條件下，顯著增強了紅系分化。通過胞内流式和質譜分析，作者證實了BRAF抑制劑在細胞因子存在的情況下，通過誘導BRAF和CRAF二聚，顯著放大了ERK/MAPK信号激活強度，即“BRAF抑制劑誘導的ERK/MAPK矛盾激活”^3,4。

為了探究這種矛盾激活的獨特機制，研究團隊比較了BRAF抑制劑和BRAF^V600E突變引起的MAPK激活。結果顯示，BRAF^V600E突變體的過表達會導緻CD34⁺細胞幹性喪失和紅系分化障礙，這與BRAF抑制劑截然不同。一系列RNA-seq和ATAC-seq分析表明，BRAF^V600E突變顯著激活了AP-1信号通路，進而阻礙紅系分化；而BRAF抑制劑并未誘導該通路激活。以上結果表明了de novo的ERK激活和藥理學介導的ERK信号放大最終導緻了截然不同的下遊細胞生物學事件，顯示出BRAF抑制劑獨特的作用機制。

随後，研究人員在2種重度免疫缺陷小鼠模型中，通過人CD34⁺細胞骨髓移植實驗重建了人類造血系統，進一步驗證了BRAF抑制劑的體内效應。實驗結果表明，BRAF抑制劑顯著增強了紅系分化和增殖，而對其他造血譜系影響較小。更重要的是，在DBA患者樣本以及Rpl11單倍劑量不足小鼠（DBA小鼠模型）和順鉑誘導貧血模型中，BRAF抑制劑均表現出對紅系增殖的顯著促進作用，尤其在改善DBA貧血方面效果突出。

圖1 本文總結：BRAF V600E突變顯著激活了AP-1信号通路，進而阻礙紅系分化；BRAF抑制劑通過MAPK信号的矛盾激活增強紅細胞生成并可緩解貧血。

綜上所述，本研究不僅揭示了BRAF抑制劑的全新藥理作用，還為紅細胞生成障礙相關疾病的治療提供了新靶點和新藥物選擇。鑒于已有多種BRAF抑制劑（如Vemurafenib和Encorafenib）獲批上市，這一發現對臨床治療貧血，尤其是DBA等先天紅系生成障礙性貧血，以及開發新型貧血藥物具有重要意義。

beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學血液病研究所李湘盈研究員，西湖大學高曉飛研究員，以及浙江省人民醫院童向民教授為本文共同通訊作者。北京大學人民醫院、北京大學血液病研究所黃曉軍教授，北京大學化學與分子工程學院雷曉光教授合作參與完成了這一工作，并給予了大力支持。beat365官方网站2020級博士生吳順康和2021級博士生鄧悅林為論文的共同第一作者，西湖大學beat365孫浩博博士和劉雪雯博士為研究做出了重要貢獻，beat365官方网站博士生周碩等人亦提供了關鍵幫助。本研究獲得國家自然科學基金和beat365官方网站啟東産業創新基金的資助，同時得到了北大beat365儀器中心的技術支持。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02033-6

參考文獻

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2. Da Costa, L., Leblanc, T. & Mohandas, N. Diamond-Blackfan anemia. Blood 136, 1262-1273, (2020).

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