2024年11月22日，beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學血液病研究所李湘盈課題組與合作者在《Nature Communications》發表題為“Lenalidomide-induced pure red cell aplasia is associated with elevated expression of MHC-I molecules on erythrocytes”的研究論文，該研究闡明了罕見病例中藥物誘導純紅細胞再生障礙性貧血（Pure Red Cell Aplasia, PRCA） 的機制，揭示了表達組織相容性複合物（Major Histocompatibility Complex, MHC）的異常紅系祖細胞通過活化T細胞在 PRCA 發病機制中的關鍵作用，為理解PRCA疾病提供了理論基礎以及潛在的臨床診療策略。

PRCA是一種以紅系發育異常為特征的造血障礙。盡管已有超過50種藥物被報道與PRCA相關，但其藥物誘導機制仍不明确。研究從多發性骨髓瘤患者在RVd治療後出現PRCA症狀的罕見病例入手，通過體外功能實驗發現來那度胺誘發了患者的紅細胞生成障礙。單細胞轉錄組分析進一步鑒定PRCA紅系祖細胞上異常高表達了MHC-I分子。功能驗證結果顯示，來那度胺會加劇患者紅系祖細胞表面已升高的MHC-I表達，進一步促進CD8+ T細胞對這些細胞的殺傷與清除。同時，研究驗證了通過去除T細胞或阻斷MHC-I的相互作用可以顯著恢複患者紅系生成的損傷。

由于沒有MHC分子，紅細胞在自發性免疫性疾病中的作用鮮有關注。本研究揭示了異常表達免疫标志物的紅系細胞在PRCA發病機制中的關鍵作用，并首次發現PRCA紅系祖細胞中HLA表達升高這一此前未被認識的機制（圖1）。此外，研究表明，細胞表面MHC-I分子可能成為其他PRCA病例的重要臨床标志物。在使用如來那度胺等免疫調節藥物時，應重視檢測紅系祖細胞或其他細胞中異常的MHC-I水平，以預防潛在的不良反應。

圖1. 來那度胺誘發純紅細胞再生障礙（PRCA）病理機制。PRCA紅系祖細胞上異常高表達MHC-I分子，而來那度胺進一步加劇了紅系祖細胞表面MHC-I的高表達，從而增強CD8+ T細胞對這些細胞的殺傷與清除。通過去除T細胞或使用抗體阻斷MHC-I，可有效緩解紅系再生障礙。

為進一步研究帶有MHC-I的紅細胞對T細胞的調控作用，研究團隊利用酶催化方法成功将攜帶HPV16 E6/E7抗原肽的MHC-I融合蛋白連接到紅細胞表面（MHC-I-E6/E7-Ery），從而開發一種新的細胞治療策略 （圖2），并在HPV16相關腫瘤模型中驗證了其效能。這一研究成果近日以題為“Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment”發表在《Cell Discovery》期刊上。

該研究結果顯示，這些紅細胞能夠有效激活體内特異性抗原的CD8+ T細胞，增強其擴增和細胞毒性功能。在HPV16相關腫瘤模型中，MHC-I-E6/E7-Ery表現出顯著的抗腫瘤活性，不僅激活外周免疫器官中的CD8+ T細胞，還聯合αPD-1治療表現出更強抗腫瘤效果。進一步研究表明，MHC-I-E6/E7-Ery能夠誘導脾髒中MDSCs凋亡，降低腫瘤微環境中MDSCs的比例，改善免疫抑制狀态并增強T細胞的應答能力。

此外，安全性和藥代動力學評估表明，工程化紅細胞在食蟹猴中具有良好的生物安全性和穩定性。綜上，該研究首次證明，僅攜帶抗原肽-MHC-I複合物的紅細胞即可有效激活免疫系統，展現出顯著的抗腫瘤潛力，為癌症治療提供了一種新型且前景廣闊的策略。

圖2. 通過酶催化技術，将攜帶HPV16 E6/E7抗原肽的MHC-I融合蛋白成功連接至紅細胞表面（MHC-I-E6/E7-Ery），從而建立了一種細胞治療策略。

北京大學李湘盈團隊與西湖大學高曉飛團隊、浙江省人民醫院童向民教授、北京大學人民醫院路瑾教授和協和醫學院莊俊玲教授合作完成以上研究工作。beat365官方网站博士研究生扈琪與北京大學人民醫院劉揚博士為該《Nature Communications》論文的共同第一作者。beat365官方网站博士研究生嶽秋宇、周碩，協和醫學院金相紅博士，北京大學人民醫院博士研究生林凡為該論文提供了幫助。國家血液系統疾病臨床醫學研究中心、北京大學人民醫院、北京大學血液病研究所黃曉軍教授合作參與完成了這一工作，并給予了大力支持。

原文鍊接1：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54571-w

原文鍊接2：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00713-9