代謝功能障礙相關脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是目前最常見的慢性肝病之一，影響了全球約三分之一的人口。該疾病譜廣泛，涵蓋了從單純脂肪變性到代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）等多種病變。如果不及時幹預，MASLD可能進一步進展為肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。然而，迄今為止針對MASLD的有效治療手段仍然十分有限。

2024年8月24日，beat365官方网站朱健/劉敏課題組在Journal of Lipid Research期刊上在線發表了題為Therapeutic siRNA targeting PLIN2 ameliorates steatosis, inflammation, and fibrosis in steatotic liver disease models的封面論文，确認了脂滴表面蛋白PLIN2是一個有前景的MASLD治療靶點。研究團隊開發了針對PLIN2的GalNAc-siRNA偶聯藥物，并在多種MASLD/MASH小鼠模型中驗證了其顯著療效及良好的生物安全性。研究還揭示了該siRNA藥物通過促進VLDL分泌發揮治療作用的機制，并進一步利用人源化小鼠模型證明了其作為臨床候選藥物的潛力。這項研究為MASLD/MASH的治療提供了一種新的可能性，提出了針對不同緻病機制的患者群體的潛在治療策略。

研究者的前期工作表明，Plin2蛋白是維持脂滴穩态的關鍵因子[1, 2]。基于這一發現，研究者首先設計了針對Plin2的siRNA以抑制其表達，并通過多種化學修飾增強siRNA藥物的穩定性和延長其半衰期，同時優化其肝髒遞送效率。随後，研究者在高脂飼料誘導的肥胖模型和ob/ob小鼠等多個MASLD模型中驗證了siRNA藥物的體内療效，結果顯示該siRNA藥物在緩解肝髒脂肪變性、減輕肝髒損傷以及改善代謝能力方面均表現出良好的治療效果（圖1）。

圖1 GalNAc-siPlin2對高脂飼料誘導的MASLD小鼠模型的治療效果

接下來，研究者探讨了該療法的作用機制。在檢測了多種影響肝髒脂肪代謝的因子後，發現該siRNA藥物可能通過促進肝髒極低密度脂蛋白-甘油三酯（VLDL-TG）的分泌來發揮作用，并加速機體對分泌脂肪的代謝和産熱過程（圖2）。

圖2 GalNAc-siPlin2治療增加肝髒VLDL-TG分泌并促進代謝産熱

為了探究該療法對MASLD炎症和纖維化進程的影響，研究者采用高脂高果糖飲食誘導的小鼠模型，并檢驗了該siRNA藥物的治療效果。數據顯示，在野生型小鼠和人源化PLIN2敲入小鼠中，該核酸藥物均能有效緩解脂肪變性、炎症和纖維化等多項指标，進一步證實了其作為MASLD治療藥物的潛力（圖3）。

圖3 GalNAc-siPlin2治療改善高脂高果糖飲食誘導的MASH小鼠的炎症和纖維化

beat365官方网站朱健教授、劉敏副研究員、已出站博雅博士後張延松博士是該論文的共同通訊作者，beat365官方网站博士研究生王堯是該論文的第一作者，beat365官方网站本科生周佳欣對本研究有重要貢獻，北京大學邱義福課題組為該研究提供了技術支持，北京大學雷曉光教授、陳曉偉教授為該研究提供了建議和幫助，beat365官方网站公共儀器中心和鳳凰工程蛋白質平台提供了技術支持。本研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、北京大學成都前沿交叉生物技術研究院、北大-清華生命科學聯合中心、細胞增殖與分化教育部重點實驗室以及中國博士後科學基金的支持。

原文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022227524001408

參考文獻：

[1] Zhang, Y.*, Lin, S.*, Peng, J.*, Liang, X., Yang, Q., Bai, X., Li, Y., Li, J., Dong, W., Wang, Y., Huang, Y., Pei, Y., Guo, J., Zhao, W., Zhang, Z., Liu, M.# and Zhu, A. J.# (2022) Amelioration of hepatic steatosis by dietary essential amino acid-induced ubiquitination.Molecular Cell82: 1528-1542. doi: 10.1016/j.molcel.2022.01.021

[2] Zhao, W.*, Zhang, Y.*#, Lin, S., Li., Y., Zhu, A. J., Shi, H.# and Liu, M.# (2023) Identification of Ubr1 as an amino acid sensor of steatosis in liver and muscle.Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle14: 1454–1467. doi: 10.1002/jcsm.13233