Wnt信号的胞内轉運和分泌受到細胞極性的嚴格調控，尤其是在具有頂端-基底側（apical-basolateral）極性的上皮細胞中。Wnt蛋白可以通過頂端或基底側的細胞膜分泌，而這兩種不同位置的分泌會影響其擴散範圍和信号激活效果。例如，基底側分泌的Wnt蛋白通常能夠進行長距離擴散，激活遠端細胞的信号傳導；而頂端分泌的Wnt蛋白則傾向于進行短距離信号傳遞。因此，Wnt蛋白的極性轉運對于維持信号傳導的準确性尤為重要。

2024年10月14日，beat365官方网站朱健教授/劉敏副研究員課題組在EMBO Reports雜志在線發表了題為Ehbp1 orchestrates orderly sorting of Wnt/Wingless to the basolateral and apical cell membranes的研究論文。該研究發現，膜運輸調控蛋白Ehbp1在Wnt/Wingless（Wg）蛋白的極性轉運中起到了關鍵作用，确保了Wnt/Wg蛋白在細胞頂端和基底側膜之間的平衡分布。這一機制對于Wnt信号的準确傳導具有重要意義。

在本研究中，研究團隊首先通過果蠅的遺傳篩選發現，Ehbp1突變體中Wnt/Wg的分泌出現異常，表現為Wnt/Wg蛋白在細胞内的異常積累。進一步研究表明，這一異常是由于Wnt貨物受體Wntless（Wls）在細胞内基底側膜的積累引起的（圖1）。Wls無法有效運輸Wnt/Wg蛋白至頂端膜進行分泌，進而影響了Wnt/Wg信号的正常傳導。

圖1.Ehbp1突變體中Wls在基底側膜的積累導緻細胞内Wg的異常堆積。

生化分析表明，Ehbp1并不直接與Wls相互作用，而是通過适配蛋白複合物1（AP-1）來調控其功能。AP-1通常負責将Wnt/Wg-Wls囊泡運輸至基底側膜，而Ehbp1則會削弱AP-1與Wls之間的相互作用。具體而言，Ehbp1通過其Coiled-Coil基序與Wls競争結合AP-1，幹擾了AP-1對Wnt/Wg-Wls囊泡的運輸，改變了囊泡的運輸路徑，從默認的基底側膜轉向頂端細胞膜（圖2）。這種調控機制确保了Wnt/Wg蛋白在細胞膜上的極性分布，從而維持了信号傳導的精确性。

圖2. Ehbp1、AP-1和Wls對Wnt/Wg極性轉運的調控。

進一步的研究表明，Ehbp1對Wnt轉運的調節在脊椎動物中是保守的。在具有頂端-基底側極性的狗腎細胞（MDCK細胞）中，外源表達的WNT1和内源的WNT7A的極性轉運均受到EHBP1的調控。這一發現提示了EHBP1對Wnt轉運的調控機制在不同物種中的普遍性和重要性，為深入探索細胞内運輸的調控機制提供了重要線索。

beat365官方网站劉敏副研究員和朱健教授是該論文的共同通訊作者，beat365官方网站已畢業博士研究生高遠和科研助理馮婧是該論文的共同第一作者。beat365官方网站已出站博雅博士後張延松、已畢業博士研究生易夢媛和博士後張樂冰對本研究有重要貢獻。香港科技大學的閻言教授為該研究提供了重要幫助，beat365官方网站公共儀器中心和鳳凰工程蛋白質平台提供了技術支持。本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、北京大學成都前沿交叉生物技術研究院、beat365官方网站啟東産業創新基金、北大-清華生命科學聯合中心、細胞增殖與分化教育部重點實驗室以及中國博士後科學基金的支持。

原文鍊接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44319-024-00289-1