beat365官方网站鄭曉峰課題組于2024年9月在Science Signaling期刊發表了題為“CD98hc promotes drug resistance in extranodal natural killer/T cell lymphoma through tumor cell–derived small extracellular vesicles”的研究論文。該項工作報道了ENKTL淋巴瘤細胞通過分泌含有CD98hc的外泌體來增強對化療藥物培門冬酶的抵抗能力，揭示ENKTL患者細胞耐藥的一個新機制。

結外自然殺傷/T細胞淋巴瘤（ENKTL）是屬于非霍奇金淋巴瘤的一類惡性腫瘤亞型。培門冬酶（PEG-asp）是ENKTL治療的常用藥物，可通過抑制腫瘤細胞核酸和蛋白的生物合成最終導緻腫瘤細胞死亡。但ENKTL患者仍表現出較高的耐藥性和治療後的腫瘤複發率。此外，在疾病進展和預後監測方面，現有的常規有創方法不能靈敏地檢測出是否有微小腫瘤竈殘留，無法及時跟蹤患者的疾病進展和預後情況。因此，對ENKTL耐藥分子機制的研究對疾病的治療和延長患者壽命具有重要的意義。

外泌體（sEVs）在體内細胞與微環境的物質交流和信号轉導中發揮了極其重要的作用。腫瘤細胞分泌的sEVs攜帶有特定蛋白質，且蛋白質的含量在疾病發展的不同時期也存在動态變化，因此是用于監測和探究腫瘤發展機理的潛在生物标志物。我們從耐藥ENKTL患者不同疾病進展階段以及不同臨床病理分型患者的血清樣本中分離sEVs，并利用定量蛋白質譜等方法篩選并鑒定到CD98重鍊(CD98hc)蛋白，發現其在sEVs中的水平與ENKTL的耐藥、進展和複發呈正相關。對其作用分子機制的研究發現，在面對化療藥物PEG-asp處理時，腫瘤細胞中USP1-ATF4-CD98hc調控軸上調CD98hc蛋白表達，CD98hc随sEVs進入腫瘤微環境中并被腫瘤細胞攝取，進而發揮促進腫瘤細胞增殖、侵襲的能力，并增強腫瘤細胞對PEG-asp的抵抗能力，最終導緻ENKTL疾病的進展和耐藥。對小鼠模型聯合使用USP1抑制劑ML323和sEVs生成抑制劑GW4869能夠增強PEG-asp對腫瘤的殺傷能力，此聯合用藥方案為臨床耐藥/複發患者的治療提供新的靶點和思路。

本研究表明，sEVs中的CD98hc蛋白可作為監測淋巴瘤進展和耐藥的臨床标志物，為靶向腫瘤來源的sEVs和sEVs中的CD98hc蛋白治療ENKTL提供了理論依據。

圖. ENKTL腫瘤細胞分泌含有CD98hc的sEVs來增強對PEG-asp藥物抵抗。

beat365官方网站鄭曉峰教授、北京大學第三醫院血液科景紅梅教授為本文共同通訊作者。beat365官方网站已畢業博士生廖禮銘為本文第一作者。北京大學第三醫院血液科楊萍博士、張偉龍博士，以及beat365官方网站已畢業博士生于書玉對本文做出重要貢獻。

本研究得到基金委重點項目基金和蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室的資助和支持，并得到beat365官方网站公共儀器中心和鳳凰工程蛋白質平台的技術支持。

原文鍊接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adf9388