在神經系統中，大多數神經元都擁有初級纖毛結構，其在高效傳遞細胞外刺激中扮演了關鍵角色。研究發現，初級纖毛功能的異常與神經元連接的紊亂以及神經系統興奮與抑制的平衡失調密切相關。最新研究進一步揭示了纖毛離子通道在海馬體調節興奮性中的作用，同時闡明了神經元初級纖毛在大腦電信号傳導過程中的重要功能。然而，初級纖毛如何具體調控神經元興奮性的機制仍有待深入研究。探讨初級纖毛信号與突觸連接及神經元興奮性之間的複雜關系，為神經科學研究提供了重要方向。

2025年1月13日，北京大學張研教授課題組在Advanced Science上發表了題為《The Primary Cilia are Associated with the Axon Initial Segment in Neurons》的研究論文。該研究揭示，初級纖毛與軸突起始節（axon initial segment, AIS）這兩個神經元中的關鍵亞細胞區室，盡管在空間上相距較遠，卻存在相互作用關系。研究進一步強調了初級纖毛在神經系統中的重要地位，并為其對神經元電活動的影響提供了新的可能解釋。

研究團隊通過敲除纖毛特異性蛋白生長抑素3型受體（somatostatin receptor 3，SSTR3），評估了其對神經元初級纖毛的影響。結果表明，SSTR3的表達水平直接影響初級纖毛的長度：過表達SSTR3會顯著促進纖毛延長，而敲除SSTR3則導緻纖毛縮短（圖1. A-D）。此外，研究利用特異性靶向初級纖毛的熒光鈣指示劑探針進一步發現，SSTR3敲除會顯著降低纖毛内的鈣信号傳導幅度，并延長信号達到峰值的時間，這表明纖毛信号傳導功能受到了幹擾（圖1. E-H）。

圖1. 纖毛蛋白SSTR3調節初級纖毛長度和纖毛内鈣信号。

A. 初級纖毛蛋白SSTR3過表達免疫染色圖，比例尺，10 μm。B. SSTR3過表達造成初級纖毛長度增加。C. 初級纖毛蛋白SSTR3敲低後免疫染色圖，比例尺，10 μm。D. SSTR3敲低造成初級纖毛長度縮短。E. SSTR3^-/-小鼠海馬神經元初級纖毛内鈣信号傳導存在缺陷。比例尺，2 μm。F. 在ATP處理前後，SSTR3^+/+和SSTR3^-/-神經元纖毛GECO1.0熒光與mCherry熒光比值變化圖。G. ATP處理後，S SSTR3^+/+和SSTR3^-/-小鼠初級纖毛鈣信号到達峰值到達時間統計圖。H. ATP處理後，SSTR3^+/+和SSTR3^-/-小鼠初級纖毛鈣信号峰值強度統計圖。

初級纖毛與認知功能緊密相關，研究表明，缺乏纖毛相關蛋白的轉基因小鼠通常表現出學習和記憶障礙。研究團隊采用Y迷宮測試工作記憶，并使用莫裡斯水迷宮評估空間記憶。結果顯示，SSTR3敲除小鼠在與空間線索相關的記憶任務中，表現出顯著的學習能力下降。這一現象與電生理分析結果相一緻，SSTR3敲除小鼠的長時程增強（long-term potentiation，LTP）幅度明顯降低，微小興奮性後電流（miniature excitatory post-synaptic current，mEPSC）的振幅和頻率亦明顯低于對照組。此外，樹突棘密度評估發現，SSTR3敲除導緻成熟樹突棘比例顯著下降，進一步證明初級纖毛在學習和記憶過程中的重要作用。

研究團隊進一步評估了SSTR3敲除對神經元興奮性的影響。電生理記錄結果表明，海馬神經元的興奮性顯著下降。AIS是動作電位發放的關鍵區域，研究發現，初級纖毛信号的擾動導緻AIS中關鍵蛋白Ankyrin G（AnkG）長度縮短，周期性結構被破壞，喪失了AIS的可塑性，進而影響了神經元的電信号傳導（圖2）。

為了揭示其分子機制，研究團隊通過基因測序發現PI3K-Akt信号通路可能在AIS變化中起重要作用。免疫印迹實驗結果進一步表明，SSTR3敲除導緻磷酸化Akt水平下降，并抑制了其下遊轉錄因子環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）的活性。通過雙熒光素報告基因實驗和染色質免疫共沉澱，研究團隊确認CREB作為AnkG的轉錄調控因子，通過調節AnkG啟動子活性影響其表達（圖3）。

圖2. 纖毛蛋白的異常表達影響了AIS的長度。左上方為初級纖毛結構及纖毛相關蛋白在纖毛上定位示意圖，下方為相應纖毛蛋白異常表達對AIS長度調控示意圖。

圖3. 纖毛信号調控AnkG蛋白表達，從而調控神經元興奮性。

這項研究為初級纖毛在調節神經元興奮性及認知功能中的作用提供了新的見解，拓寬了對于神經元信息處理與動作電位發放的理解，揭示了SSTR3對學習記憶過程的可能調控機制，為初級纖毛影響神經元電活動提供了可能的解釋。

beat365官方网站博士研究生汪瀚、李雨以及北京生命科技研究院李鑫博士為本文的共同第一作者。北京大學張研教授為該論文的通訊作者。本研究得到了科技創新2030“腦科學與類腦研究”重大專項、北京市自然科學基金項目、北京生命科學研究院（BLSA）基金、啟東-SLS創新基金和逸夫生命科學基金的資助；并依托北京大學國家蛋白質科學中心的支持。

原文鍊接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407405