2023年8月13日，beat365官方网站吳虹課題組與李程課題組合作在《Cell Reports》雜志發表了題為“PTEN Regulates Hematopoietic Lineage Plasticity via PU.1-Dependent Chromatin Accessibility”的研究論文，揭示了PTEN通過PU.1調控染色質開放性從而改變造血祖細胞譜系可塑性的機理。

造血過程是一個從可自我更新的造血幹細胞（Hematopoietic stem cell，HSC）分化為功能性血細胞的過程。最近的研究表明造血幹祖細胞是一群受表觀遺傳機制調控的、具有可塑性和異質性的細胞^1,2。因此研究造血分化過程中相關的轉錄因子如何調節前體細胞的表觀遺傳狀态，并啟動特定譜系的分化十分重要。

PTEN作為一個重要的抑癌蛋白，在HSC自我更新、細胞命運決定、譜系定向、及抑制血液系統腫瘤的發生發展等多個環節都發揮了重要作用³。 造血幹細胞中Pten缺失會導緻髓系，T系和B系發育異常以及急性T淋巴細胞白血病，表明PTEN在控制造血系統多譜系分化中發揮了重要作用^4,5,6。但是PTEN調控上述功能的細胞和分子機制尚不清楚。

為了探究PTEN調控造血譜系選擇的機制，研究人員通過流式細胞術對野生型和Pten缺失小鼠體内的多種造血祖細胞及前體細胞做了定量分析，發現Pten缺失引起B系祖細胞prepro-B的增多。sc-RNA-seq及ATAC-seq分析以及體外培養實驗表明Pten缺失會顯著改變prepro-B細胞中關鍵譜系轉錄因子結合位點的染色質開放性，影響其下遊靶基因的表達，最終導緻B系分化潛能降低，而髓系和T系潛能增強。進一步，他們發現PU.1作為PTEN的下遊關鍵轉錄因子調節譜系轉錄因子結合位點的開放性，而改變PU.1的水平可以重編程Pten缺失的prepro-B細胞的分化潛能。

模式圖：PTEN通過PU.1調控染色質開放性從而改變造血祖細胞譜系可塑性

綜上所述，這項研究揭示了PTEN調控造血譜系命運決定的細胞及分子機制，提出了PTEN通過PU.1調節染色質開放性從而改變造血祖細胞譜系可塑性的模型。 Prepro-B分化潛能的可塑性及其調控機制可助力T/M和B/M混合型急性白血病（MPAL）及白血病譜系轉換的研究，為臨床治療開啟全新的視角。

beat365官方网站吳虹教授和李程研究員為本文共同通訊作者。beat365官方网站徐子晗博士、北京大學PTN聯合項目博士生賀禮兵、北京大學前沿交叉學科研究院吳祎琳博士為并列第一作者。北京大學助理研究員楊璐參與了部分研究工作。beat365官方网站胡家志研究員、清華大學醫學院吳勵教授和吳虹實驗室已畢業的祝海川博士提供了寶貴建議。該研究得到了北大-清華生命科學聯合中心（CLS）、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）、國家自然科學基金和科技部重點研發計劃的資助，并得到了北京大學“北極星”高性能計算平台以及北京大學和清華大學beat365儀器中心的支持。

原文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723009786

Reference：

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