腫瘤免疫治療的突破性進展已徹底改寫了癌症治療的格局，為精準靶向和持久性的抗腫瘤應答提供了新策略。然而，免疫治療療效很大程度上取決于腫瘤自身的免疫原性，即腫瘤細胞激活抗腫瘤免疫應答，并促使腫瘤特異性淋巴細胞浸潤腫瘤微環境，從而識别并清除腫瘤的能力。然而，由于癌細胞與正常組織高度相似，臨床上大多數腫瘤為低免疫原性的“冷”腫瘤，難以被免疫系統有效識别，對現有免疫治療響應極低。因此，當前迫切需要開發創新療法，以有效提升腫瘤免疫原性，使更多類型的腫瘤對免疫治療産生應答，從而為更多癌症患者提供精準且高效的治療方案，進一步提升腫瘤免疫治療的臨床應用價值和治療前景。先天免疫危險信号在打破免疫耐受、激活持久高效的抗腫瘤免疫反應中起關鍵作用¹。近年研究發現，多種炎性癌細胞死亡方式能夠釋放危險信号，增強抗腫瘤免疫力并實現最佳的腫瘤抑制。然而，在腫瘤免疫編輯的早期階段，炎性細胞死亡的關鍵介導因子往往被優先沉默，削弱其免疫激活能力。鑒于此，靶向促進炎症性癌細胞死亡有望成為提升免疫治療療效并拓寬其适應範圍的重要策略，為抗腫瘤治療提供新的機遇。

2025年2月，beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心張瑩研究員受邀在癌症研究領域權威綜述期刊Trends in Cancer 十周年特刊上發表了題為Dying to survive: harnessing inflammatory cell death for better immunotherapy 的綜述文章，系統闡述了多種炎性癌細胞死亡通路及其釋放的危險信号對腫瘤生長及抗腫瘤免疫力的調控作用，強調了這些信号在早期腫瘤免疫編輯過程中被選擇性抑制的關鍵機制²。在此基礎上，該綜述深入探讨了通過誘導炎性癌細胞死亡實現更高效且廣譜的腫瘤免疫治療的潛在策略，并對炎性細胞死亡領域尚未解決的核心科學問題進行了前瞻性展望。

該綜述首先闡明多種炎性癌細胞死亡途徑都被發現可以作為免疫原性細胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）提升抗腫瘤免疫力，并促進腫瘤特異性免疫記憶的形成³。随後，該工作闡述了炎性癌細胞死亡可能釋放的多種危險信号對于推動腫瘤-免疫循環（Cancer-immunity cycle），增強抗腫瘤免疫力的作用機制（圖 1）。進一步，文章詳細介紹了包括細胞焦亡（pyroptosis）、程序性壞死（necroptosis）、鐵死亡（ferroptosis）和銅死亡（cuproptosis）在内的多種炎性癌細胞死亡信号通路，探讨了每條通路在腫瘤中的潛在激活方式及其作為免疫原性細胞死亡增強抗腫瘤免疫力，抑制腫瘤生長的作用機制 (圖2)。

圖1. 危險信号在腫瘤-免疫循環的各個階段都發揮關鍵作用。危險信号在促進(A)樹突細胞在腫瘤微環境中的募集及其對死亡腫瘤細胞的吞噬; (B)樹突細胞的成熟; (C) 樹突細胞的交叉呈遞以激活 CD8⁺ T細胞; (D) T細胞的增殖及其抗腫瘤功能; (E)腫瘤抗原特異性記憶性 T細胞的形成; (F) T細胞的腫瘤浸潤; (G)殺傷性淋巴細胞對腫瘤的識别及殺傷中發揮核心調控功能。

圖2. 腫瘤細胞中誘發不同類型炎性細胞死亡的多種分子機制和調控通路，包括(A) 細胞焦亡、(B) 程序性壞死、(C) 鐵死亡、以及(D) 銅死亡

特别地，該工作創新性地對炎性細胞死亡在腫瘤中可能發揮的雙重功效進行了深入探讨，指出其抗癌效應取決于炎症強度、炎症持續時間及其與腫瘤微環境内其他因素的相互作用。急性、強烈、且精準靶向性的炎性癌細胞死亡能夠顯著增強抗腫瘤免疫反應，而自發且低強度的炎性細胞死亡若長期持續，則可能通過驅動慢性炎症促進腫瘤發生。在免疫“冷”腫瘤中，低強度的炎性癌細胞死亡會誘導免疫抑制細胞的形成并增強其抑癌活性，促進血管生成、腫瘤生長和轉移，同時抑制抗腫瘤免疫反應^4-7。相比之下，能夠觸發急性且強烈炎性癌細胞死亡的治療策略，通常伴随大量免疫激活型危險信号的釋放，其可高效激活殺傷性淋巴細胞，顯著增強腫瘤清除效果，凸顯了根據具體情況精确制定腫瘤免疫治療方案的重要性 (圖3)。同時，本文強調危險信号在抗腫瘤免疫中也具有多面性。一方面，多種炎性癌細胞死亡在腫瘤生長過程中動态發生，其釋放的經典危險相關分子模式如HMGB1、ATP、IL-1β、腫瘤DNA等可通過多種機制協同激活樹突狀細胞和T細胞，促進抗腫瘤免疫反應。另一方面，某些危險信号具有免疫抑制作用并可促進腫瘤發生，如HSP70誘導免疫抑制性調節T 細胞 (Treg) 形成、IFN-I過度刺激導緻T細胞耗竭^8,9。總之，炎性癌細胞死亡對腫瘤的整體影響取決于細胞死亡過程中同時釋放的多種危險信号與細胞成分引發的複雜免疫調節作用。通過誘導腫瘤細胞發生急性且強烈的炎性細胞死亡，可以産生強大的免疫激活作用，壓倒由個别抑制因子引起的免疫抑制效應。開發高效免疫治療新策略最大化炎性癌細胞死亡的免疫激活優勢有潛力引發高度特異且持久的抗腫瘤免疫反應，為“冷”腫瘤患者帶來全新的治療機會。

圖3. 炎性細胞死亡在腫瘤微環境中的雙重作用。(A) 自發、低水平，且慢性的癌細胞焦亡、程序性壞死及鐵死亡釋放微量危險信号及免疫抑制因子，招募免疫抑制細胞，促進腫瘤的發生和轉移并抑制抗腫瘤免疫反應。(B) 相對應地，放化療、免疫治療及新型ICD誘導劑等可導緻強烈、迅速的的炎性癌細胞死亡，釋放大量固有免疫危險信号增強抗腫瘤免疫反應，進而有效清除腫瘤。

進一步，本文結合實驗室近期發表的早期腫瘤免疫編輯工作¹⁰，探讨了新生腫瘤進展中對關鍵免疫途徑，特别是先天免疫危險信号通路及炎性細胞死亡途徑關鍵介質的優先沉默，從而降低腫瘤免疫原性并促進腫瘤免疫逃逸。該工作同時讨論了包括DNA甲基化及組蛋白甲基化在内的表觀遺傳修飾機制在腫瘤免疫編輯中發揮的關鍵作用，并闡釋了通過開發表觀遺傳精準調控策略提升腫瘤免疫原性，抑制腫瘤生長的抗癌潛力 (圖4)。

圖4. 早期腫瘤免疫編輯通過DNA甲基化及其他表觀遺傳修飾沉默免疫基因。早期腫瘤中存在多種危險信号釋放途徑，可有效激活抗腫瘤免疫反應，清除高免疫原性腫瘤克隆。同時，低免疫原性腫瘤克隆可逃避免疫系統攻擊，進而增殖擴增。低免疫原性腫瘤克隆中的先天及适應性免疫關鍵基因通常被DNA及組蛋白甲基化等機制沉默。使用DNA和組蛋白的甲基化抑制劑處理腫瘤（DAC：地西他濱，DNA甲基化抑制劑；GSK126，組蛋白甲基轉移酶抑制劑）可重新激活關鍵免疫基因表達，增強腫瘤免疫原性，将腫瘤由“冷” 轉“熱”并使其更好響應腫瘤免疫治療。

接下來，該工作詳細總結了促進不同類型炎性癌細胞死亡，提升免疫治療效果的多種方式，并比較了不同治療方法的優劣勢。相較于關鍵執行蛋白仍然未知的鐵死亡、銅死亡，以及激活通路複雜的程序性壞死，焦亡激活通路簡單明确，且介導焦亡的關鍵蛋白Gasdermin 在多種腫瘤中相對表達量較高。開發靶向腫瘤特異性GSDM蛋白的激活策略，有潛力為利用免疫原性細胞死亡增強腫瘤免疫治療療效開辟極具前景的研究方向。最後，該工作深入讨論了炎性癌細胞死亡領域在機制探索及臨床應用方面尚未解決的多重關鍵問題，為後續研究提供了新思路。例如，多種炎性細胞死亡的介質及其在不同腫瘤中的調控機制仍然未知。多種提升炎性癌細胞死亡及腫瘤免疫原性的藥物缺乏腫瘤特異性，其臨床應用仍頗具局限性。後續研究将系統闡釋不同腫瘤中炎性細胞死亡的分子機制及調控網絡，深入解析各類炎性癌細胞死亡對腫瘤-免疫微環境互作的調控作用，并在此基礎上開發精确調控炎性細胞誘導強度、時機和特異性的新療法，從而攻克現有免疫療法難以應對的頑固性“冷”腫瘤，最終助力實現癌症患者的長期疾病控制與生存獲益。

beat365官方网站、細胞增殖與分化教育部重點實驗室、北大-清華生命科學聯合中心張瑩研究員為本論文通訊作者，北大-清華生命科學聯合中心2022級博士生程龍、beat365官方网站2024級博士生王一博共同完成了本工作。此綜述相關研究得到國家自然科學基金，北大-清華生命科學聯合中心，細胞增殖與分化教育部重點實驗室等基金的大力支持。張瑩實驗室緻力于炎性癌細胞死亡與抗腫瘤免疫方向機制研究。實驗室旨在闡明Gasdermin家族蛋白及其他炎性細胞死亡介質在腫瘤生長及腫瘤免疫調控中發揮的重要作用, 探索提升腫瘤免疫原性的關鍵先天免疫途徑及免疫治療新靶點, 以期将低免疫原性的“冷”腫瘤轉變為高免疫原性,  高度炎性且T細胞充盈的“熱”腫瘤, 為腫瘤患者提供全新的、更高效的免疫治療機會。實驗室網址：/homes/Index/news_cont_jl/16/86.html。實驗室長期招聘對炎性細胞死亡, 腫瘤免疫及免疫治療方向感興趣的博士後及研究生。

原文鍊接：https://authors.elsevier.com/a/1kenQ8Z12ybWd7

參考文獻

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3 Kroemer, G., Galluzzi, L., Kepp, O. & Zitvogel, L. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol 31, 51-72 (2013).

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10 Zhang, Y. et al. Tumor editing suppresses innate and adaptive antitumor immunity and is reversed by inhibiting DNA methylation. Nat Immunol 25, 1858-1870 (2024).