維生素B1（硫胺素）和B6是兩類水溶性維生素。它們的活性形式硫胺素焦磷酸和磷酸吡哆醛是多種代謝酶的輔因子，在維持人體的物質和能量代謝方面發揮關鍵作用。相應地，這兩類維生素的缺乏會引起多種疾病，尤其與神經和心血管系統異常相關。哺乳動物不能從頭合成這些維生素，隻能從飲食中攝取，SLC19A2和SLC19A3蛋白是二者跨膜轉運的主要途徑。這兩種轉運蛋白的功能異常會直接導緻與相應維生素缺乏相關的疾病，如生物素反應性基底神經節病、韋尼克氏腦病和硫胺素敏感型巨幼細胞性貧血綜合征等。

beat365官方网站和生命科學聯合中心張哲課題組于2024年3月 19日在Cell Research雜志發表了題為“Substrates and drug recognition mechanisms of SLC19A3”的研究論文。該項工作報道了人源SLC19A3蛋白分别與硫胺素（Thiamine）、吡哆胺（Pyridoxamine）、以及臨床藥物菲卓替尼（Fedratinib）結合的冷凍電鏡結構。結合分子動力學模拟、同位素底物轉運實驗和親和力定量分析，本研究闡明了人源SLC19A3蛋白識别底物和藥物的分子機制。

SLC19蛋白家族包含三個成員，分别是SLC19A1、SLC19A2和SLC19A3。其中，SLC19A1蛋白轉運葉酸和硫胺素的磷酸衍生物，而SLC19A2和SLC19A3蛋白則轉運硫胺素和多種形式的維生素B6。2022年，本團隊已經闡明了SLC19A1蛋白識别底物的分子機制（https://www.nature.com/articles/s41421-022-00508-w）。為了深入理解該家族另外兩個成員的底物識别機制，并揭示不同成員底物選擇差異性的結構基礎，此次，本團隊進一步解析了SLC19A3蛋白分别結合兩種B族維生素底物的冷凍電鏡結構（圖1），并通過功能分析驗證了二者的結合位點。另外，菲卓替尼是2019年FDA批準上市的骨髓纖維化治療藥物，通過靶向JAK2發揮功能。然而，部分患者在用藥期間表現出類似硫胺素缺乏的韋尼克氏腦病，這是由于菲卓替尼錯誤靶向SLC19A2和SLC19A3蛋白，從而影響了硫胺素的腸道吸收以及向大腦的供應所引起。為了探索菲卓替尼産生副作用的機制，本團隊還解析了菲卓替尼與SLC19A3蛋白的複合物結構，并揭示了其結合和抑制SLC19A3蛋白的分子機制。

最終，通過對三種不同分子與SLC19A3蛋白的結合機制分析，本研究提出了SLC19A3蛋白所識别底物的基本特征，即必須具備一個核心的含氮原子的六元環結構。這為人們更好地理解SLC19A3蛋白以及整個SLC19蛋白家族的底物特征提供了重要的理論指導和結構框架。

圖1. SLC19A3蛋白識别底物和藥物的分子機制。

beat365官方网站張哲研究員和美國聖裘德兒童研究醫院Chia-Hsueh Lee研究員為本文共同通訊作者。北京大學前沿交叉學科研究院2019級博士生黨瑜、beat3652022級博士生張天一，美國聖裘德兒童研究醫院Shabareesh Pidathala博士，beat365官方网站王國鵬博士、beat3652023級博士生王祎潔、以及定量生物學中心陳楠浩博士為本文共同第一作者。另外，北京大學定量生物學中心宋晨研究員對本文做出重要貢獻。

本研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、生命科學聯合中心、膜生物學國家重點實驗室以及beat365官方网站的資助；并依托北京大學冷凍電鏡平台和beat365公共儀器中心鳳凰工程蛋白質平台的技術支持。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-00951-2

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