紅細胞是人體中數目最多的血細胞，健康人體每天會新生約二十億個紅細胞以替代受損或失去的紅細胞，其發育過程的障礙會導緻各類貧血疾病的發生，例如先天性純紅再障（DBA）等 [1-3]。理解紅細胞發育的動态改變及機制對貧血類疾病的研究和治療具有極大的基礎生物學及轉化意義。紅細胞來源于造血幹細胞，其發育可以被分為兩個階段：具有強大的自我更新能力的紅系祖細胞和能夠快速分化脫核的紅系前體細胞階段。紅系祖細胞和前體細胞這種巨大差異背後的潛在機制一直不甚清楚 [4]。

2023年5月31日beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學血液病研究所李湘盈課題組在Nucleic Acids Research發表題為“Multidimensional profiling reveals GATA1-modulated stage-specific chromatin states and functional associations during human erythropoiesis”的研究論文，該研究系統的解析了人類紅系祖細胞和前體細胞包含啟動子-增強子相互作用在内的染色質結構信息，首次發現階段特異性轉錄因子（ETV6，CEBPA，RUNX1，GATA等）逐步參與了從造血幹細胞到紅系祖細胞以及前體細胞階段啟動子-增強子相互作用的建立。在整個紅系發育過程中，GATA1逐漸主導啟動子-增強子相互作用，該研究為理解紅細胞發育的時期特異性調控奠定基礎，同時為紅細胞相關疾病的研究和治療提供新的思路。

在這項研究中，作者首先使用 Micro-C和 H3K27ac/GATA1 HiChIP，對HSPC、以及采用改進的方法分離的高純度紅系祖細胞和紅系前體細胞進行了染色質結構的全面分析，特别是啟動子-增強子的相互作用：将這些數據與關鍵轉錄因子（ETV6，CEBPA，RUNX1，GATA1/2等）的全基因組動态結合改變以及轉錄組分析相結合，系統地了解人類紅細胞生成的三維基因組特征。整合分析表明，階段特異性轉錄因子參與了從HSPC到紅系祖細胞再到前體細胞階段啟動子-增強子相互作用的建立。在從紅系祖細胞到前體細胞的轉變過程中，GATA1在啟動子表現出穩定的結合模式，但位于增強子區域的GATA1結合則較為動态，驅動增強子與周圍啟動子相互作用，從而促進紅細胞相關基因在前體細胞階段大量表達。此外，作者結果表明，GATA1的劑量對于維持紅系祖細胞狀态至關重要，暫時性的GATA1短缺會促進從紅系祖細胞去分化到更早的祖細胞狀态，從而擁有更高的自我更新能力。

圖 1 人類紅細胞發育過程中的啟動子-增強子相互作用改變：

在從紅系祖細胞（Ery-Pro）到前體細胞（Ery-Pre）的分化過程中，紅系重要轉錄因子GATA1在啟動子表現出較為穩定結合，位于增強子區域的GATA1結合改變驅動增強子與啟動子相互作用，促進紅細胞相關基因在前體細胞階段大量表達。

綜上所述，本研究利用多種染色質結構解析及組學技術，不僅提供了對整個人類紅細胞分化過程中3D基因調控的全面理解，而且還揭示了階段特異性轉錄因子如何參與調節染色質相互作用的形成，特别是動态GATA1結合改變和劑量如何與紅細胞基因的逐步基因調控及細胞狀态相關聯。這些結果可能會進一步促進與紅細胞遺傳性和後天性疾病相關的廣泛研究。

beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學血液病研究所李湘盈研究員為本論文通訊作者。beat365官方网站博士後李棟為該論文第一作者，beat365官方网站博士研究生趙欣滢、周碩、扈琪、吳帆也參與了部分工作。

原文鍊接： https://doi.org/10.1093/nar/gkad468

1. Dzierzak, E. and S. Philipsen, Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(4): p. a011601.

2. Palis, J., Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol, 2014. 5: p. 3.

3. Sankaran, V.G. and M.J. Weiss, Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med, 2015. 21(3): p. 221-30.

4.  Li, H., et al., Rate of Progression through a Continuum of Transit-Amplifying Progenitor Cell States Regulates Blood Cell Production. Dev Cell, 2019. 49(1): p. 118-129 e7.